1899 rozhodnuté o výstavbe novej väčšej nemocnice, ktorá dostala názov Alžbetina nemocnica na Baštovej ulici.

Po vzniku samostatnej ČSR sa začala presadzovať myšlienka vybudovania centrálnej okresnej nemocnice, v ktorej by boli sústredené všetky zdravotnícke služby. Na počesť 10. výročia vzniku ČSR bolo rozhodnuté o jej výstavbe. Dňa 28. 10. 1928 bol položený základný kameň a koncom roka 1934 bola nemocnica dokončená. Po slávnostnom odovzdaní nemocnice v decembri 1934, ktorá bola pomenovaná po prvom československom prezidentovi, T. G. Masarykovi, začala prevádzka nemocnice v januári 1935. Nemocničný komplex tvorilo 7 budov, z ktorých 2 boli liečebné pavilóny a ostatné slúžili na technické zabezpečenie chodu nemocnice. Nemocnica mala oddelenie chirurgie, kožné, interné, infekčné, pre liečbu tuberkulózy a prosektúru, t.j. pitevnú a dezinfekčnú stanicu. Nemocnica mala 320 postelí a 120 pracovníkov, z ktorých bolo 14 lekárov a 36 ošetrovateľských pracovníkov. Ošetrovateľskú činnosť doplňovali rehoľné sestry. Dopravu do nemocnice zabezpečovala záchranná stanica Červeného kríža. V prvých rokoch existencie sa liečilo v nemocnici 3 000 pacientov. V priebehu ďalších rokov bola kapacita nemocnice rozširovaná. Okrem tejto nemocnice pôsobila v Prešove aj Vojenská nemocnica na terajšej Reimanovej ulici.

V roku 1947, v rámci reorganizácie zdravotníctva, vznikol Krajský ústav národného zdravia, ktorého súčasťou sa stala aj nemocnica a tiež malá mestská nemocnica v areáli bývalej Vojenskej nemocnice na  Reimanovej ulici. Po vzniku okresu Prešov v roku 1960 bol zriadený Okresný ústav národného zdravia, ktorého najväčším zdravotníckym zariadením sa stala Nemocnica s poliklinikou. Táto zaznamenala v ďalších rokoch výrazný rozvoj, najmä vo výstavbe nových nemocničných objektov. V roku 1963 bol do prevádzky uvedený neurologický pavilón, v ktorom vykonávalo svoju činnosť aj oddelenie rehabilitácie, v roku 1965 bol dokončený pavilón psychiatrie, v roku 1967 pavilón interného oddelenia, v roku 1981 geriatrický pavilón so začlenením viacerých nemocničných oddelení, v roku 1986 pavilón klinickej biochémie a v roku 1989 chirurgický monoblok, kde boli lokalizované chirurgické a operačné oddelenia, ako aj oddelenia spoločných vyšetrovacích a liečebných zložiek, anestéziologické a resuscitačné oddelenie a ďalšie pracoviská. V roku 1993 bola ukončená výstavba pavilónu ťažkých žiaričov a v roku 2002 výstavba detského pavilónu.

V roku 1971 bola Nemocnica s poliklinikou zaradená ako nemocnica 3. typu, čo v tej dobe zodpovedalo úrovni fakultných nemocníc, poskytovala špecializované služby pre spádové okresy severovýchodnej časti Slovenska. V tom istom roku vedenie Okresného ústavu národného zdravia a Nemocnice s poliklinikou v spolupráci so Spolkom lekárov v Prešove zorganizovali I. Reimanove dni na počesť 250. výročia prvej variolizácie (očkovanie proti ovčím kiahňam) v kontinentálnej Európe, ktorú uskutočnil významný prešovský lekár Ján Adam Reiman v roku 1721. Odvtedy sa každoročne konajú v Prešove Reimanove dni, zamerané predovšetkým na prevenciu v jednotlivých medicínskych odboroch.

V roku 1991 bola uskutočnená dekompozícia Okresného ústavu národného zdravia, ktorého rozdelením vzniklo 6 samostatných právnych subjektov, na základe čoho sa Nemocnica s poliklinikou stala samostatnou štátnou organizáciou zriadenou Ministerstvom zdravotníctva SR. V roku 1997, na počesť slávneho prešovského lekára, bola nemocnica premenovaná na Nemocnicu s poliklinikou J. A. Reimana Prešov.

Posledným výrazným medzníkom v živote nemocnice bolo jej povýšenie na fakultnú nemocnicu, ktoré sa uskutočnilo 1. 9. 2002, v súvislosti so zriadením Fakulty zdravotníctva Prešovskej univerzity. Fakultná nemocnica s poliklinikou J. A. Reimana, v spolupráci s Fakultou zdravotníctva Prešovskej univerzity, zabezpečuje odbornú výchovu poslucháčov vysokoškolského štúdia vo viacerých akreditovaných odboroch zameraných na výchovu odborného zdravotníckeho personálu, okrem lekárov.

Pri príležitosti 70. výročia založenia vyšla kniha a video Sedemdesiatka Prešovskej nemocnice.

Po turbulentných časoch v slovenskom zdravotníctve, začína po roku  2005 obdobie stabilizácie a v rámci možností aj obdobie ďalšieho rozvoja. Postupné opravy a rekonštrukcie prinášajú lepšie podmienky pre zdravotnícky personál, ale predovšetkým pre pacientov a to hlavne na oddeleniach dermatovenerológie a ortopédie, pri ktorom vznikol nový komplexný ambulantný trakt. Zrekonštruovaný bol urgetný príjem v chirurgickom monobloku, vďaka čomu vznikol komplex traumatologických a chirurgických  ambulancií s komplexným gastroenterologickým a endoskopickým pracoviskom. V nemocnici pribudol druhý viaczdrojový lineárny urýchľovač. Rozvíja sa kardiocentrum, na ktorom pribudol druhý, v tom čase na Slovensku najmodernejší angiograf a začínajú sa uskutočňovať invazívne intervencie na srdcovo-cievnom riečišti. V uplynulých rokoch sa začala aj postupná obnova operačného traktu.

Gynekologicko-pôrodnícke oddelenie II (chirurgický monoblok) bolo obohatené o pooperačnú JIS a to za podpory nadácie Silvie Gašparovičovej. Prebieha postupná digitalizácia RTG pracoviska a oddelenie urológie pracuje snajmodernejším  extrakorporálnym litotryptorom.

Za jeden z najvýznamnejších okamihov v novodobej histórii FNsP J. A. Reimana Prešov možno považovať rok  2013, s ktorým sa spája  otvorenie Internistického monobloku. Budova zahŕňa jedno podzemné a sedem nadzemných prevádzkových podlaží s ambulantným komplementom a celkovou kapacitou 195 lôžok. Sú v nej sústredené príbuzné akútne nechirurgické medicínske odbory. Ambulantný trakt na prvom nadzemnom podlaží pozostáva z interných, neurologických a kardiologických ambulancií, ako aj z ambulancie internistického urgentného príjmu, vrátane RTG a USG pracovísk. Ďalšie poschodia patria lôžkovým jednotkám oddelení neurológia, anesteziológia a intenzívna medicína, kardiológia a interné, vrátane špecializovaných JIS. Súčasťou budovy sú aj priestory určené technickému zázemiu, šatniam personálu, skladovým priestorom, pracovniam vedúcich pracovníkov oddelení ako aj technickému zázemiu.

V moderných nových priestoroch začalo Kardiocentrum realizovať intervenčný program pre pacientov 7 dní v týždni, 24 hodín denne. Pre pracovisko RTG pribudol nový najmodernejší angiograf, kde sa uskutočňujú tie najkomplikovanejšie intervencie na veľkých cievach okrem intrakrania.

Otvorením Internistického monobloku sa zároveň uvoľnili pôvodné priestory, v ktorých sídlili spomínané oddelenia, čím sa vytvoril väčší priestor pre ďalšie oddelenia. Rekonštrukciou prešiel celý exteriér areálu nemocnice a okrem skultúrnenia prostredia (výsadba zelene) došlo aj k rozšíreniu parkovacích miest.

V roku 2015 oslávila  FNsP J. A. Reimana 80té výročie svojho vzniku. Pri tejto príležitosti boli jej zaslúžilí bývalí i súčasní pracovníci ocenení, zároveň bola vydaná publikácia „Osemdesiate výročie Fakultnej nemocnice s poliklinikou Jána Adama Reimana Prešov. 80 rokov pre život (1935 – 2015)“  a vznikol krátky umelecký film.